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La proteína KRAS, mutada en muchos tipos de cáncer, se consideró "no farmacológica". Ahora los científicos esperan salvar vidas con un lote de nuevos compuestos que lo atacan.
Cuando Terri Conneran, madre de tres hijos y ex contadora corporativa en Charlotte, Carolina del Norte, fue diagnosticada con cáncer de pulmón en 2017, buscó el apoyo de personas que pasaban por lo mismo. Un puñado de grupos habían estado surgiendo en las redes sociales basándose en las mutaciones específicas encontradas en los tumores de las personas.
Pero Conneran estaba consternada al no encontrar tal grupo para la mutación definitoria en su cáncer, en un gen llamado KRAS, que está mutado en aproximadamente una cuarta parte de todos los tumores. Parte de la razón podría haber sido la ausencia de medicamentos dirigidos a mutaciones en este gen. "La gente que sabe dijo que KRAS no es drogable", dice Conneran. Así que comenzó un grupo propio, los KRAS Kickers, y lo hizo en un momento oportuno.
El año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la primera terapia contra el cáncer dirigida a KRAS: sotorasib (Lumakras), fabricada por la firma de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California. "Es esperanza en una píldora", dice Conneran, quien ha recibido fondos de la industria farmacéutica para apoyar a su grupo. "Como resultado, tenemos pacientes vivos hoy". Se espera que este año se apruebe un segundo medicamento dirigido a KRAS.
Aunque la aprobación de sotorasib fue un hito, el fármaco se dirige a una sola mutación específica en la proteína KRAS, y sus efectos son transitorios: la mayoría de las personas que responden inicialmente recaen unos meses después. El 12 de septiembre, Amgen anunció que el último ensayo de sotorasib encontró que extendía la supervivencia libre de progresión, una medida del tiempo transcurrido sin que el cáncer empeorara, solo aproximadamente un mes más que la quimioterapia estándar. Sólo el 28% de los participantes tratados con sotorasib respondieron a ella. Eso es aproximadamente el doble del número que respondió a la quimioterapia estándar, pero una señal, sin embargo, de que la mayoría de las personas que tienen cánceres de pulmón KRAS positivos no serán ayudadas por el nuevo medicamento.
Aun así, el ritmo de la investigación de KRAS y la búsqueda de medicamentos dirigidos a KRAS nunca ha sido tan energizado, dice el biólogo del cáncer Channing Der de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. El primer atisbo de éxito ha demostrado que es posible drogar el KRAS "no farmacológico", y ahora los investigadores en la academia y la industria están desarrollando formas de mejorar su enfoque. "Nunca he visto este nivel de emoción y zumbido en toda la historia del campo", dice. "El nivel ahora es una locura".
Mutación mortal
La proteína KRAS se encuentra en el centro de una telaraña de vías celulares cruciales. Tiene un papel en el gobierno de la proliferación celular, la muerte celular y muchas cosas intermedias. La proteína KRAS circula entre dos conformaciones, cambiando de un estado "apagado" a un estado "encendido" cuando se une a la molécula de señalización GTP. Las mutaciones asociadas con el cáncer hacen que la proteína sea más propensa a permanecer en su estado "encendido", y se pueden encontrar en casi todos los tipos de tumores. Tales mutaciones son particularmente prevalentes en algunos de los cánceres más mortales: más del 80% de los cánceres de páncreas portan una mutación KRAS, por ejemplo, al igual que aproximadamente el 30% de los adenocarcinomas de pulmón y tumores colorrectales.
Tanto sotorosib como un medicamento aún no aprobado llamado adagrasib, fabricado por Mirati Therapeutics en San Diego, California, se dirigen a los tumores al unirse a las proteínas KRAS que contienen una mutación llamada G12C. Esta variante reemplaza el duodécimo aminoácido en KRAS, normalmente una glicina (G), con una cisteína (C). Es el mutante KRAS más común que se encuentra en los tumores de pulmón, pero no es la mutación KRAS más prevalente en general: la mayoría de los cánceres mutantes KRAS, incluido el de Conneran, tienen una mutación diferente en el mismo lugar, llamada G12D.
Esto significa que la mayoría de las personas con cánceres con KRAS mutante todavía no tienen una terapia dirigida a su mutación. Conneran siente la frustración de los miembros del grupo de apoyo. "Es la pregunta más común", dice. "¿Cómo es que los medicamentos G12C no funcionan para mí? Solo me falta una letra'".
Otro problema es la respuesta irregular y de corta duración de la droga. Hasta ahora, se han realizado ensayos clínicos en personas con cánceres avanzados impulsados por KRAS que no respondieron a otras terapias. En estos participantes, el tratamiento con sotorasib detiene el crecimiento tumoral durante poco más de seis meses1. Menos de un tercio de las personas con una forma de cáncer de pulmón G12C y menos de una décima parte de las personas con cáncer colorrectal G12C responden al tratamiento con sotorasib2. Después del tratamiento, muchos tumores se vuelven resistentes al medicamento. "Debido a que ha sido tan difícil inhibir KRAS, nuestro entusiasmo en realidad ha sido desproporcionado con respecto a los datos en sí", dice el oncólogo Alex Adjei de la Clínica Cleveland en Ohio.
En lo alto
Aún así, ese éxito inicial en la medicación de G12C ha energizado el campo (ver 'Inhibidores de KRAS en prueba'). Parte del rumor proviene de la renovada esperanza de que se puedan encontrar medicamentos para atacar otras mutaciones KRAS, incluida la G12D. La decisión de apuntar a G12C fue fundamental para el éxito de sotorasib, dice Kevan Shokat, biólogo químico de la Universidad de California en San Francisco, cuyo laboratorio sentó las bases para sotorasib en 2013.3. Shokat también cofundó Revolution Medicines, una compañía en Redwood City, California, que está desarrollando terapias para inhibir KRAS. La cisteína es más reactiva químicamente que muchos aminoácidos, por lo que es más fácil diseñar un medicamento que se una a ella.
Inhibidores de KRAS en ensayo
Docenas de ensayos para medicamentos que se dirigen a la proteína KRAS se han registrado en clinicaltrials.gov, un registro con sede en Estados Unidos. La mayoría son para cánceres que portan la mutación G12C, pero algunos grupos están comenzando a probar medicamentos dirigidos a G12D y otros enfoques.
Con moléculas capaces de encajar en el pequeño bolsillo en la estructura 3D de la proteína para unirse a esa cisteína, los investigadores tienen un punto de partida desde el cual diseñar medicamentos que podrían unirse a otros aminoácidos, dice el biólogo del cáncer Frank McCormick, también de la Universidad de California, San Francisco, y cofundador de Bridge Bio en Palo Alto. California, que también está desarrollando inhibidores de KRAS. Los científicos también están buscando moléculas que puedan unirse a diferentes formas de la proteína a medida que circula entre sus estados de encendido y apagado. Sotorasib se une específicamente a la forma off, lo que podría limitar su efectividad. "La historia de KRAS G12C nos ha dicho que probablemente puedas drogar a otros medicamentos si tienes un químico fenomenal", dice Patricia LoRusso, oncóloga de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut. "Sin embargo, no es lo suficientemente bueno simplemente drogarlo, tienes que ir un paso más allá".
En 2021, los investigadores de Mirati informaron4 un compuesto llamado MRTX1133 que se une a G12D, pero las propiedades químicas de la molécula dificultaron su administración como medicamento, dice McCormick. La compañía ha reformulado el compuesto y planea lanzar ensayos clínicos. Incluso si no tienen éxito, la molécula original ha sido una herramienta fundamental para que los investigadores exploren formas de inhibir el mutante, dice. "Ese fue otro gran salto en el campo".
La selectividad de Sotorasib para el KRAS mutante podría ser una ventaja de seguridad: debido a que KRAS está involucrado en tantas vías celulares cruciales, a muchos investigadores les preocupa que un medicamento que inhibe KRAS normal sea tóxico. Pero a pesar de esas preocupaciones potenciales, algunos investigadores están explorando medicamentos que desactivan todas las proteínas KRAS, mutantes y salvajes por igual.
Datos no publicados en ratones sugieren que hacerlo podría ser seguro: las células pueden reclutar proteínas relacionadas llamadas NRAS y HRAS para completar algunas funciones de la proteína KRAS bloqueada. "La gran pregunta es '¿importa el tipo salvaje?'", dice McCormick. "Pero la mayoría de la gente no está demasiado preocupada por eso".
NRAS y HRAS podrían ayudar a los tumores mutantes de KRAS a eludir el efecto de medicamentos como sotorasib, lo que lleva a algunos investigadores a explorar los "inhibidores pan-RAS" que bloquean las tres proteínas. Existe un debate sobre si estos serían seguros, dice el especialista en cáncer de pulmón Kwok-Kin Wong de la Universidad Langone Health de Nueva York en la ciudad de Nueva York. "Todo el mundo y su abuela realmente están anticipando lo que va a suceder", dice. "Tiene que haber algún costo, simplemente no sé qué va a ser".
Mientras tanto, los esfuerzos para hacer que los inhibidores de G12C sean más efectivos al combinarlos con otros medicamentos contra el cáncer están en marcha, pero arrojando resultados mixtos. Los investigadores fueron particularmente optimistas sobre una combinación de sotorasib y medicamentos que liberan el sistema inmunitario contra los tumores, llamados inhibidores de puntos de control. Datos preclínicos5 en ratones sugirió que los dos serían una combinación poderosa, pero Amgen anunció en agosto que sus primeros estudios revelaron una alta tasa de toxicidad hepática en las personas.
Tales combinaciones podrían complicarse por las propiedades químicas del propio sotorasib, dice LoRusso. Los investigadores a menudo reducen las dosis de medicamentos combinados para minimizar la toxicidad de la exposición a dos medicamentos a la vez, pero la toxicidad de sotorasib no disminuye linealmente con su dosis, dice ella. "Con la mitad de la dosis, probablemente no podrá eludir muchas de las toxicidades que ve con dosis más altas".
Mirati ha dicho que su inhibidor de G12C adagrasib no causó efectos secundarios graves cuando se combinó con los medicamentos de inmunoterapia, y los investigadores esperan ansiosamente la publicación de esos resultados, dice McCormick. "Los datos preclínicos en ratones fueron simplemente asombrosos", dice.
Fragmentos extraños
Shokat y sus colaboradores están buscando otras formas de involucrar al sistema inmunológico en los cánceres impulsados por KRAS explotando el enlace covalente que se forma entre la proteína KRAS y un compuesto inhibidor similar al sotorasib. Este complejo puede ser descompuesto por la célula y presentado al sistema inmune en la superficie celular. El equipo de Shokat probó recientemente un anticuerpo diseñado que reconoce este fragmento extraño, y descubrió que activó las células inmunes para matar las células cancerosas G12C en cultivo, incluidas las células que eran resistentes al tratamiento con el inhibidor solo.6.
Otros estudios tienen como objetivo ampliar la eficacia de sotorasib y otros fármacos KRAS mediante la prevención o la reaceleración de la aparición de resistencia. Pero esos mecanismos de resistencia solo ahora se están enfocando a pesar de décadas de investigación de KRAS, dice el biólogo del cáncer Wantong Yao en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. Gran parte de esa investigación se basó en modelos, como ratones, en los que el gen de KRAS había sido eliminado (o "ablacionado"). "No estamos seguros de si la respuesta a los inhibidores de KRAS será similar o diferente a la ablación genética", dice. "Necesitamos entender los mecanismos de resistencia lo antes posible".
Varios ensayos clínicos están combinando inhibidores de KRAS con terapias que bloquean otros componentes de las vías de señalización que controla la proteína. Este enfoque ha sido exitoso para algunos otros tipos de cáncer, como los tumores de colon con mutaciones en la proteína BRAF. Pero los cánceres impulsados por KRAS podrían ser particularmente desalentadores, dice Der: la resistencia a los inhibidores de KRAS parece ser inusualmente compleja, con algunas personas que tienen múltiples vías de resistencia en un tumor. "Ahora estamos vislumbrando los mecanismos de resistencia", dice, "y creo que ha sido un poco impactante".
Varios ensayos de combinación están en curso, y es demasiado pronto para predecir cuál tendrá éxito, dice Der. Una combinación de sotorasib con un medicamento que inhibe otra proteína, llamada EGFR, podría mejorar la eficacia de los medicamentos dirigidos a KRAS en el cáncer de colon, dice. Pero los primeros datos clínicos no publicados de otra combinación, sotorasib con un medicamento que bloquea una proteína llamada SHP2, no han cumplido con las expectativas. "Todavía es temprano", dice Der.
Aunque todo esto sugiere que los investigadores aún tienen mucho camino por recorrer, no disminuye el logro de finalmente drogar al KRAS no farmacológico, dice Wong. Una preocupación, sin embargo, es que el entusiasmo por ese logro científico histórico será malinterpretado por las personas con cánceres impulsados por KRAS, dice Adjei. "Es un buen equilibrio", dice. "Quieres dar esperanza y mostrar que están progresando, pero al mismo tiempo no quieres que suene como si hubiéramos curado el cáncer mutante KRAS".
Por su parte, Conneran está bien versada en la complejidad de su cáncer. A pesar de no tener experiencia en ciencias, ahora menciona las mutaciones de KRAS y las posibles terapias combinadas, haciendo una pausa para reconocer advertencias y agujeros en los datos. "Es complicado", dice. "Pero, ¿sabes qué? También lo es la esperanza".
Naturaleza 610, 620-622 (2022)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03392-2
Referencias
Skoulidis, F. et al. N. Engl. J. Med. 384, 2371–2381 (2021).
Fakih, M. G. et al. Lancet Oncol. 23, 115–124 (2022).
Ostrem, J. M., Peters, U., Sos, M. L., Wells, J. A. & Shokat, K. M. Nature 503, 548–551 (2013).
Wang, X. et al. J. Med. Chem. 65, 3123–3133 (2022).
Canon, J. et al. Nature 575, 217–223 (2019).
Zhang, Z. et al. Cancer Cell 40, 1060–1069 (2022).
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